科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

MIT评论：癌症疫苗似乎有望取得成功

MIT评论：癌症疫苗似乎有望取得成功几十年来，药物开发商一直致力于开发疫苗来帮助人体免疫系统对抗癌症，但没有取得太大成功。但过去一年的可喜结果表明该战略可能正在达到一个转折点。这些疗法最终会奏效吗？Moderna和BioNTech正在开发的个性化癌症疫苗是针对每位患者的特定癌症量身定制的。研究人员收集了患者的一块肿瘤和健康细胞的样本。他们对这两个样本进行测序并进行比较，以识别肿瘤特有的突变。然后将这些突变输入人工智能算法，选择最有可能引发免疫反应的突变。这些新抗原共同形成了一种肿瘤的“罪犯素描”，这是一幅帮助免疫系统识别癌细胞的粗略图片。新抗原被置于mRNA链上并注射到患者体内。从那里，它们被细胞吸收并转录成蛋白质，这些蛋白质在细胞表面可以引发免疫反应。——（节选）

提高癌症治疗效果的一个简单方法：掌握免疫系统的生物钟

提高癌症治疗效果的一个简单方法：掌握免疫系统的生物钟身体的免疫系统在抵御肿瘤和防止癌症占据和生长的能力方面起着关键作用。免疫疗法的作用是加强免疫反应，以更好地瞄准和攻击癌细胞。日内瓦大学和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学以前的研究表明，免疫系统的有效性随一天中的不同时间而变化，人类在早上的效率达到高峰。现在，该研究小组证明，免疫系统的节律性--尤其是树突状细胞--其关键哨兵--对肿瘤的生长以及免疫治疗的有效性有着迄今为止未被发现的影响。这些发表在《自然》杂志上的结果表明，仅仅改变治疗的时间就能极大地提高其有效性。生物钟以大约24小时的节奏来调节生物体的大多数生理过程。而免疫系统也不例外。通过研究淋巴系统中树突状细胞的迁移（免疫反应最基本的元素之一），我们强调了这样一个事实，即免疫激活在一天中是振荡的，在行为静止期的后期达到高峰，领导这项工作的UNIGE医学院病理学和免疫学系、日内瓦炎症研究中心（GCIR）和肿瘤血液学转化研究中心（CRTOH）的教授ChristophScheiermann总结道。在目前的研究中，该小组专注于癌症，以评估这种时间上的调节如何影响肿瘤。科学家们在一天中的六个不同时间段向各组小鼠注射黑色素瘤细胞，然后监测肿瘤的生长，为期两周。ChristophScheiermann实验室的研究员、这项研究的第一作者ChenWang表示："仅通过改变注射时间，我们观察到了非常令人惊讶的结果：下午植入的肿瘤增长很少，而晚上植入的肿瘤增长更快，这与小鼠免疫系统的激活节奏一致。研究小组随后用没有免疫系统的小鼠复制了这个实验。结果显示不再有任何与一天中的时间有关的差异，从而证实后者确实是由免疫反应诱发的：第一个被激活的免疫细胞是皮肤的树突状细胞，24小时后在淋巴结中发现。然后T细胞被激活并攻击肿瘤。"此外，通过抑制树突状细胞的内部时钟，免疫系统的激活节奏消失了，证实了其关键作用。最后，研究人员在一天中的不同时间对肿瘤植入在同一时间进行的小鼠进行了免疫治疗。'这种治疗性疫苗由肿瘤特异性抗原组成，与用于治疗病人的疫苗非常相似。当在下午给药时，有益的效果再次得到提高。那么人类的情况如何？为了弄清这些结果是否在人类身上重复出现，科学家们重新审查了用癌症疫苗治疗黑色素瘤的病人的数据。这些患者的黑色素瘤特异性T细胞对清晨进行的治疗反应更好，这符合人类的昼夜节律，与小鼠相比，小鼠是夜行动物。ChristophScheiermann指出："这非常令人鼓舞，但这只是对10个人的小群组的回顾性研究。"研究人员现在希望通过临床研究来确认和完善这些初步发现。然而，一种治疗方法可以根据一天中的不同时间而变得更加有效，这个想法本身就开启了一些令人惊讶的可能性。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338649.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338649.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它涉及为免疫系统增压以更好地对抗癌症，并取得了一些非常有希望的早期结果。最常见的一种免疫疗法是通过从病人身上取出T细胞，对它们进行编程以识别特定的癌症抗原，并让它们在体内释放，以猎杀带有这些抗原的癌症。问题是，这需要一定程度的猜测，以确定哪些抗原对每个病人最有用。因此，在新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种方法，教导T细胞识别更广泛的抗原，增加病人的免疫系统成功攻击其癌症的机会。诀窍是将癌细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞是一种抗原提呈细胞（APC），可以教T细胞寻找什么。该研究的资深作者RaviMajeti说："我们假设，也许被重新编程为巨噬细胞的癌细胞可以刺激T细胞，因为这些APC携带着它们来自癌细胞的所有抗原"。为了测试这个想法，研究人员诱导小鼠的白血病细胞转化为APCs。果然，对照组的小鼠成功清除了它们的癌症。更妙的是，该疫苗策略似乎能够长期发挥作用，防止疾病复发。Majeti说："当我们第一次看到有免疫系统工作的小鼠清除白血病的数据时，我们被震惊了。我们无法相信它的效果如此之好。更重要的是，研究表明，免疫系统记住了这些细胞教给它们的东西。当我们在最初的肿瘤接种100多天后将癌症重新引入这些小鼠体内时，它们仍然有强烈的免疫反应来保护它们。"接下来，该团队在患有三种不同类型实体肿瘤--纤维肉瘤、乳腺癌和骨癌的小鼠身上测试了这项技术。结果并不像对白血病那样有效，但仍然显示出积极的效果。最后，研究人员用取自人类患者的细胞进行了实验。结果，来自人类白血病细胞的APCs似乎成功地教导来自同一病人的T细胞应该寻找什么。这表明该方法最终可以应用于人类，但仍需做更多工作。Majeti说："重新编程的肿瘤细胞可以导致小鼠对癌症的持久和系统性攻击，并且与人类患者的免疫细胞有类似的反应。未来我们也许能够取出肿瘤细胞，将其转化为APC，并将其作为治疗性癌症疫苗回馈给患者。最终，我们可能能够将RNA注入患者体内，并转化足够的细胞，以激活免疫系统对抗癌症，而不必首先取出细胞。在这一点上，那是科幻小说，但那是我们感兴趣的方向"。该研究发表在《癌症发现》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347939.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347939.htm

约翰霍普金斯大学工程师开发出深度学习技术 可帮助个性化癌症治疗

约翰霍普金斯大学工程师开发出深度学习技术可帮助个性化癌症治疗细胞毒性CD8+T细胞通过受体结合新抗原识别癌细胞。图片来源：OpenAI的DALL-E2生成的图像在7月20日发表在《自然-机器智能》（NatureMachineIntelligence）杂志上的一项研究中，来自约翰霍普金斯大学生物医学工程系、约翰霍普金斯大学计算医学研究所、约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和布隆伯格~金梅尔癌症免疫疗法研究所的研究人员表明，他们的深度学习方法（名为BigMHC）可以识别癌细胞上能引起肿瘤细胞杀伤性免疫反应的蛋白质片段，这是了解免疫疗法反应和开发个性化癌症疗法的重要一步。"癌症免疫疗法旨在激活患者的免疫系统来消灭癌细胞，"生物医学工程、肿瘤学和计算机科学教授、计算医学研究所核心成员雷切尔-卡钦（RachelKarchin）博士说。"这一过程的关键步骤是免疫系统通过T细胞与细胞表面的癌症特异性蛋白片段结合来识别癌细胞。"引起这种肿瘤杀伤性免疫反应的癌症蛋白片段可能源自癌细胞基因构成的变化（或突变），称为突变相关新抗原。每个患者的肿瘤都有一组独特的此类新抗原，这些新抗原决定了肿瘤的异质性，换句话说，决定了肿瘤构成与自身的不同程度。科学家可以通过分析癌症基因组来确定患者肿瘤具有哪些与突变相关的新抗原。确定哪些新抗原最有可能触发杀死肿瘤的免疫反应，科学家就能开发出个性化的癌症疫苗或定制的免疫疗法，并为患者选择这些疗法提供依据。然而，目前鉴定和验证触发免疫反应的新抗原的方法耗时费钱，因为这些方法通常依赖于劳动密集型的湿实验室实验。由于新抗原验证需要大量资源，因此可用于训练深度学习模型的数据很少。为了解决这个问题，研究人员通过一个称为迁移学习的两阶段过程训练了一组深度神经网络BigMHC。首先，BigMHC学习识别呈现在细胞表面的抗原，这是适应性免疫反应的早期阶段，可以获得许多相关数据。然后，BigMHC通过学习后期阶段（T细胞识别）进行微调，而这一阶段的数据很少。通过这种方式，研究人员利用海量数据建立了一个抗原呈递模型，并对该模型进行了改进，以预测免疫原性抗原。研究人员在一个大型独立数据集上对BigMHC进行了测试，结果表明它在预测抗原呈递方面优于其他方法。他们还对研究共同作者、布隆伯格~金梅尔癌症免疫疗法研究所（Bloomberg~KimmelInstituteforCancerImmunotherapy）肿瘤学副教授凯莉-史密斯（KellieSmith）博士的数据对BigMHC进行了进一步测试，发现BigMCH在识别可触发T细胞反应的新抗原方面明显优于其他七种方法。"BigMHC在预测免疫原性新抗原方面具有出色的精确性，"Karchin说。"为最有可能获益的患者子集量身定制癌症免疫疗法是一项迫切的、尚未得到满足的临床需求，BigMHC可以揭示驱动肿瘤异质性的癌症特征，从而触发有效的抗肿瘤免疫反应。"该研究的共同作者、胸部肿瘤学生物库主任、约翰霍普金斯大学分子肿瘤委员会和精准肿瘤学分析领导者、金梅尔癌症中心肿瘤学副教授Valsamo"Elsa"Anagnostou博士说。该团队目前正在扩大工作范围，在几项免疫疗法临床试验中测试BigMHC，以确定它是否能帮助科学家从成千上万的新抗原中筛选出最有可能引起免疫反应的抗原。这项研究的第一作者本杰明-亚历山大-阿尔伯特（BenjaminAlexanderAlbert）说："我们希望BigMHC能为癌症免疫学家提供指导，帮助他们开发可用于多名患者的免疫疗法，或开发可增强患者免疫反应以杀死癌细胞的个性化疫苗。阿尔伯特现在是加州大学圣迭戈分校的一名博士生。"Karchin和她的团队相信，BigMHC和类似的基于机器学习的工具可以帮助临床医生和癌症研究人员高效、低成本地筛选大量数据，从而开发出更加个性化的癌症治疗方法。Karchin说："深度学习在临床癌症研究和实践中发挥着重要作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376727.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376727.htm