减肥市场风云 - 从临床数据看减肥药争奇斗艳
减肥市场风云-从临床数据看减肥药争奇斗艳由GLP-1引爆的减肥风潮正席卷全球，巨大的需求打开了千亿美元级别的市场空间。面对如此诱人的前景，国内外企业争相抢滩，减肥药开发直接进入白热化竞争。领跑者诺和诺德与礼来叱咤风云，市值屡创新高。前者手握司美格鲁肽皮下制剂Wegovy、口服司美格鲁肽和双重机制疗法CagriSema等雄厚资产，后者则有替尔泊肽、口服GLP-1R激动剂orforglipron和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide等重磅筹码傍身。层次迭代分明，天王山之战持续上演中。各路后起之秀也已集结在减肥这条超级赛道上。辉瑞畅想凭借双子星danuglipron和lotiglipron抢食减肥市场千亿美元份额，然而每日口服一次的lotiglipron已经陨落。安进旗下GIPR抗体融合GLP-1新药AMG133早期数据一出，艳惊四座。勃林格殷格翰的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂survodutide亦有一定的想象空间。国内药企中，信达倾力挖掘从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362的潜能，进度领先。恒瑞主打多元，每日一次的诺利糖肽推进至II期临床，GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531和口服GLP-1R激动剂HRS-7535初显减重效果。华东医药凭借每日一次的利拉鲁肽抢先卡位减重市场，后备单靶、双靶、三靶和口服小分子的系列GLP-1管线。此外，还有石药集团、豪森和中国生物制药等重量级玩家下注。整个减肥赛道的角逐激烈程度不言自明。就目前来看，跑在前列的选手都有机会从中分一杯羹。毕竟，减肥药受众广泛，市场容量足够大，而既往获得FDA批准用于长期减重的药物仅有6款，需要更多新药来填补巨大的需求缺口。再加上，减肥药兼具医疗和消费属性，且肥胖人群不断扩增，未来市场增长空间明确。至于谁能主宰这片战场，要论先机，更取决于产品本身质素。在安全可控的前提下出色的减肥效果是终极必杀技，用药的便捷性与依从性提供另一大突破口，产品代际升级将保证长远的竞争力。注：部分减肥药物关键临床研究数据对比（*数据为安慰剂调整后数据）诺和诺德vs．礼来：王不见王减肥赛道上，诺和诺德和礼来总是在行业的观察与讨论中，持续拉高着市场的期待值。高手过招间，颇有一种“王不见王”的既视感。诺和诺德的打法思路已十分清晰，即围绕提高GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的疗效“天花板”展开，包括研发口服片剂、摸索最优剂量、创新组合疗法等。而司美格鲁肽注射剂到片剂的升级便是诺和诺德提高竞争壁垒的第一步。面对口服多肽的难题，诺和诺德选择利用吸收增强剂SNAC（N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）来修饰司美格鲁肽。与注射剂型相比，司美格鲁肽口服片剂无疑为患者供了更方便的选择。在代号名为PIONEER（先驱者）的研究中，诺和诺德评价了司美格鲁肽片剂3/7/14mg三个剂量在不同基线患者中的疗效与安全性。对比PIONEER研究与SUSTAIN研究（评估司美格鲁肽1.0mg注射剂型系列研究）的疗效数据来看，以基线HbA1c8.1%、体重92kg亚组举例，片剂14mg的减重数据（-4.2kg）并没有打败注射剂1.0mg的减重数据（-4.5kg）。对减肥人士来说，疗效会是制胜王道，每日一次的片剂在疗效更优的每周一次的注射剂面前也会缺少说服力。于是诺和诺德紧接着又开展了PIONEER-PLUS和OASIS系列研究，直接将司美格鲁肽片剂的最高剂量拉到了50mg。最新公布的IIIa期OASIS-1研究结果显示，基线平均体重为105.4kg的患者在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组患者平均体重减轻了17.4%（-18.34kg），而安慰剂组减轻了1.8%（-1.9kg）；在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组中有89.2%的患者体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组这一比例仅为24.5%。对比评价司美格鲁肽2.4mg注射剂减重效果的STEP-1研究数据来看，基线平均体重为105.3kg的患者在68周后体重减轻了16.9%。这意味着司美格鲁肽片50mg的减重效果已经可以媲美司美格鲁肽2.4mg注射剂。减重效果之外，安全性和耐受性是司美格鲁肽片需要被额外关注的点。OASIS-1研究中最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度。不过，诺和诺德并未披露具体的安全性数据。目前看来，司美格鲁肽片50mg的安全性还有待更大样本量的III期数据给出答案。但毫无疑问的是，司美格鲁肽片剂的治疗效果已经触到了注射版本的高度。复方制剂CagriSema注射液则是诺和诺德提高竞争壁垒的第二步。CagriSema注射液是一款一周一次皮下注射给药的长效疗法，主要组分是司美格鲁肽和长效胰淀素（amylin）类似物Cagrilintide。Amylin又称胰淀粉样多肽（IAPP），可通过饱腹感通路的中枢控制减少食物摄入。CagriSema注射液结合了Cagrilintide+Semeglutide的优点，为减肥提供了综合疗法。II期研究（NCT04982575）结果显示，治疗32周后，与Cagrilintide单药组（-8.1%）和司美格鲁肽单药组（-5.1%）相比，CagriSema组的体重平均变化更为显著（-15.6%）。比较有趣的是，虽然CagriSema作为一种组合疗法，但其显示出了比Sema和Cagri单药更优异的安全性与耐受性。与CagriSema相比，Sema和Cagri单药的停药和严重副作用更为普遍。不仅如此，诺和诺德曾放出豪言，预期CagriSema在III期研究中可使非糖尿病肥胖患者的体重减轻至少25%。CagriSema到底能否发挥出疗效“1+1>2”叠加安全性”1+1<2“的buff，也只能待大样本的III期临床数据揭晓时，让诺和诺德为我们给出答案。高手对决，讲究布局。诺和诺德日拱一卒，礼来则步步为营，小分子GLP-1R激动剂orforglipron、GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide齐驱并进。礼来推出orforglipron的意图很清晰，即全力压缩司美格鲁肽片的市场想象空间。与司美格鲁肽片服药后半小时禁食的要求不同，orforglipron不受饮食限制。论依从性，这局礼来略胜一筹。作为全球进展最快的小分子GLP-1R激动剂，orforglipron在肥胖或超重患者中显示出了明显的减重获益。II期研究（NCT05051579）显示，在基线体重为108.7kg的肥胖或超重成年患者中，接受12、24、36、45mgorforglipron治疗的患者在36周后体重减轻9.4%~14.7%，而安慰剂组为2.3%。仅从减重数据上看，45mgorforglipron的疗效稍弱于司美格鲁肽片50mg。目前，礼来已加速启动了3项orforglipron针对肥胖和超重患者的ATTAIN系列研究（即ATTAIN-1、ATTAIN-2和ATTAIN-J研究），预计将于2025年完成。Orforglipron与司美格鲁肽片在疗效与安全性上的优劣，还需待样本量更大的III期研究结果来确证。在双靶点赛道，Tirzepatide正大步流星，频繁刷新着市场对减肥药物的认知和预期。最新公布的III期SURMOUNT-3研究数据显示，经过前12周的生活方式干预，再接受72周Tirzepatide治疗后，基线平均体重为109.5kg患者减重平均幅度高达26.6%。换句话说，Tirzepatide将这类患者的体重减少了1/4，显著的效果已无形之中在GLP-1赛道的玩家们面前筑起了一座难以逾越的高墙……礼来也选择直面诺和诺德，启动了头对头比较Tirzepatide与司美格鲁肽减肥作用的III期SURMOUNT-5研究，预计2024年末完成。当然，礼来的布局远不止于此，Tirzepatide正在同步进行肥胖相关合并症的多项III期研究，包括SURMOUNT-MMO研究（减少肥胖合并症及死亡风险）、SURMOUNT-OSA研究（阻塞性睡眠呼吸暂停）、SURMOUNT-NASH研究（非酒精性脂肪性肝炎）、TREASURE-CKD研究（慢性肾病）、SUMMIT研究（射血分数保留的心衰）、SURPASS-CVOT研究（心血管风险）等。面对Tirzepatide展开的全方位攻势，司美格鲁肽凭借心血管结局获益先下一城。8月初，诺和诺德公布了注射司美格鲁肽心血管结局研究（CVOT）SELECT试验的初步结果。这是一项为期5年的超大规模临床研究，共纳入了17，604...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1394345.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1394345.htm
