新型CAR T细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望

新型CART细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望CART细胞疗法是一种相对较新的免疫疗法，它涉及从血液中提取病人的免疫细胞（称为T细胞），并在实验室中注射一种新基因，专门攻击肿瘤细胞表面的一种叫做嵌合抗原受体（CAR）的分子。当回到病人身上时，这些T细胞更具攻击性，并像制导导弹一样精确攻击癌细胞。该研究的最后一位作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系讲师IsabelleMagalhaes说："这种疗法目前可用于血癌患者，我们想研究是否可以用这种方法来治疗卵巢癌。尽管对现有疗法进行了许多改进，但患卵巢癌的妇女的预后仍然很差"。到目前为止，CART细胞疗法已被证明对实体瘤基本无效。卡罗林斯卡医学院客座教授、第二位作者JonasMattsson说："肿瘤通常产生于对T细胞不利的环境，部分原因是氧气水平低。这可能导致攻击性T细胞被中和，从而损害了治疗效果。所以我们想研究它是否仍然有效"。许多卵巢肿瘤含有间皮素，研究人员想测试三种被编程为攻击这种特殊蛋白质的CAR分子。因此，他们在试管中反复将卵巢癌细胞暴露给编程的CART细胞，并在小鼠身上进行了几次实验。与对照组的小鼠相比，所有三种CART细胞都明显延长了患癌小鼠的生命，其中被称为M1xxCART细胞的类型被证明是最有效的。注射了表达该特定分子的T细胞的小鼠看到肿瘤大小减少，甚至比其他小鼠活得更长。其中几只小鼠甚至被治愈。"在几只小鼠中，我们可以检测到没有任何肿瘤细胞，而且这种效果在治疗开始后仅持续了三个多月。"Mattsson教授说："这证明涉及攻击间皮素蛋白的CART细胞的免疫疗法对卵巢癌是有希望的。希望这一发现将为临床研究铺平道路，我们的目标是预测产生CART细胞的最佳条件，这些细胞能够渗入和攻击肿瘤，并在患有卵巢癌的妇女体内存活。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342865.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342865.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键免疫系统是我们的第一道也是最强大的防线，但在长期的战斗中，T细胞的步兵可能变得疲惫不堪。现在，研究人员已经确定了一种可以帮助某些T细胞自我更新的特定分子，这将可能开启更有效的免疫疗法。当免疫系统面临持续的威胁如癌症或肝炎或艾滋病毒等慢性感染时，T细胞有可能变得精疲力竭并降低其识别和抵御病原体的能力。这种令人沮丧的现象是免疫疗法在许多患者身上失败的原因之一。现在的这项新研究可能会带来预防或逆转这种免疫衰竭的新方法。研究人员之前已经确定了T细胞的一个亚群--Tpex细胞，它能在其他T细胞烧毁后长时间保持战斗力。现在研究小组已经确定了这一亚群的一个子集以及赋予它们力量的特定分子。这组Tpex细胞被发现有自我更新的能力，其方式类似于干细胞。对此，研究人员选择将它们命名为“类干细胞衰竭T细胞”。这项研究的论文共同第一作者LorenzKretschmer博士说道：“这些细胞就像T细胞免疫的青春之泉，使耗尽的T细胞能够自我更新并保持功能。”仔细观察后，研究人员发现了一个名为MYB的特定转录因子，它控制着这些干细胞样衰竭T细胞的发展和功能。该研究的共同第一作者AxelKallies教授表示：“如果没有这个因子这个细胞群就不会形成，对慢性感染作出反应的T细胞就不能得到维持也不能对检查点抑制作出反应。基本上，如果没有这种转录因子，免疫疗法就会失败。”在这个阶段，这项研究仍是基础性的，这是因为它是关于揭示在疾病和治疗中发挥作用的机制。而接下来的话，研究人员将涉及调查是否可以操纵MYB来减少免疫衰竭并提高免疫疗法的有效性。其他研究正在探索可能发挥作用的干细胞和基因。Kallies说道：“目前，免疫疗法只在一些癌症中获得成功，并且只对一些病人有效。我们希望，我们对T细胞活化机制的见解可能会导致开发出更好的靶向免疫疗法以改善病毒感染和癌症方面的结果。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305861.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305861.htm

研究人员解开尖端CAR-T细胞疗法后癌症病情会长时间缓解的原因

研究人员解开尖端CAR-T细胞疗法后癌症病情会长时间缓解的原因研究人员在用于治疗儿童白血病的CART细胞中发现了一种基因特征，它能显示长期疗效。这一突破为优化治疗方法、了解哪些患者反应最佳以及提高长期缓解效果带来了希望。最近发表在《自然-医学》（NatureMedicine）杂志上的这项联合研究将最前沿的免疫疗法设计知识与最先进的计算分析技术相结合，确定了长期最有效的CAR-T细胞基因特征。近年来，CAR-T细胞--针对白血病设计的基因工程T细胞（一种免疫细胞）--已成为治疗复发或无法治愈的罕见白血病（B细胞急性淋巴细胞性白血病或BALL）患儿的既定治疗方案。决定治疗是否会导致白血病的长期缓解--让儿童不再患癌--的关键因素之一是CAR-T细胞在体内的存活时间。到目前为止，人们对这些细胞在体内的存活时间还知之甚少，因此也不知道这种疗法是否有可能在不进行进一步治疗的情况下长期发挥作用。作为CARPALL研究的一部分，来自大奥蒙德街医院（GOSH）、惠康桑格研究所（WellcomeSangerInstitute）和UCL大奥蒙德街儿童健康研究所（UCLGOSICH）的一个合作研究小组在CAR-T细胞治疗（称为AUTO1）后的数年中与患者家庭一起工作，开始了解为什么有些CAR-T细胞会长期存在于体内。这项工作为了解为什么一些CAR-T细胞会长期存在提供了第一块基石。研究小组的目标是在该项目发现的特征基础上，确定细胞群中的关键标志物，并最终了解是否有办法在治疗开始前发现甚至创造出能长期存在的CAR-T细胞。论文第一作者、威康桑格研究所玛丽-斯克洛多夫斯卡-居里研究员纳撒尼尔-安德森（NathanielAnderson）博士说："通过尖端的单细胞基因组学研究，我们首次非常清晰地破解了儿童CAR-T细胞的持久性密码。我们希望我们的研究能提供第一条线索，让我们知道为什么有些CAR-T细胞能持续很长时间--我们知道这对保持儿童在治疗后不再罹患癌症至关重要。最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变了生命的治疗方法"。共同第一作者、GOSH儿童血液学顾问、UCLGOSICH荣誉高级临床讲师SaraGhorashian博士说："这项数据首次向我们展示了长效CAR-T细胞的特点，这种细胞不仅能治愈我们研究中的ALL患儿，还能治愈使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人。因此，这让我们相信，该特征可能会更普遍地揭示CAR-T细胞的持久性机制，并让我们开发出更好的治疗方法。我们要感谢所有使我们这样的研究成为可能的儿童和家庭--只有通过他们的奉献，我们才能建立起对这些新疗法的理解，并为全世界的儿童提供更好的治疗"。深入研究CAR-T细胞研究小组能够对参加开创性临床试验（CARPALL试验）的10名儿童的细胞进行研究，这些儿童在接受最初的CAR-T细胞治疗长达五年后仍在接受治疗。这让他们对为什么有些CAR-T细胞会留在患者的血液中，而另一些则会提前消失，这让研究人员在某些情况下会导致癌症复发的现象上有了新的认识。科学家们利用从基因层面分析单个细胞以了解其作用的技术，在长效CAR-T细胞中发现了一种独特的"特征"。该特征表明，血液中的长效CAR-T细胞会转变成一种不同的状态，使它们能够继续在患者体内清除癌细胞。重要的是，这种特征在不同细胞、不同患者以及使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人身上都能看到。但在其他类型的免疫细胞中却没有发现。这表明，作者发现的特征可能不仅是这些长效细胞的标记，而且实际上可能是它们在体内持续存在的原因，并使儿童的病情得到更长时间的缓解。作为研究的一部分，研究人员确定了CAR-T细胞中似乎能使它们在体内长期存在的关键基因。重要的是，这些基因将为今后的研究提供一个起点，以确定CAR-T细胞产品在制造过程中的持久性标记，并最终提高它们的有效性。该研究的共同第一作者、小组负责人、惠康桑格研究所惠康高级研究员、剑桥Addenbrooke医院儿科肿瘤名誉顾问SamBehjati博士说："这项研究是我们在了解CAR-T细胞持久性方面向前迈出的精彩一步，说明了合作科学的力量，以及将开创性临床研究与尖端基因组科学相结合的力量。我们必须在这些新疗法的基础上继续开发和发展，以帮助全世界更多的白血病患儿。"研究家庭的奉献精神这样的研究之所以能够进行，离不开参与研究的儿童和家庭的奉献精神。为了让科学家们研究细胞的长期存活性，孩子们必须在接受初次治疗后的五年内继续为研究捐献细胞。奥斯汀两岁时被诊断出患有BALL，到八岁时，他已经经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。第四次复发时，他已经用尽了所有常规治疗方案。2016年10月，作为CARPALL临床试验的一部分，奥斯汀接受了CAR-T细胞输注。六年多过去了，现年14岁的奥斯汀仍然没有癌症，他的血液中还能检测到长效CAR-T细胞。他是自输液以来一直为这项研究捐献样本的10名儿童之一。他的父亲斯科特说："毫不夸张地说，如果没有这项研究，奥斯汀就不会活着。GOSH的研究团队给了我们很多，我们也想有所回报。参加这项研究不仅给了我们这个机会，我们还希望奥斯汀的数据将来能帮助其他像我们这样的家庭。事实上，我们很喜欢回到GOSH来看我们的团队，让他们成为我们生活的一部分。我为奥斯汀能参与这次研究之旅感到非常自豪"。对研究的持续投入有助于研究人员更好地了解新的前沿疗法，并为未来的家庭改进这些疗法。英国癌症研究中心（CancerResearchUK）的研究信息经理亨利-斯滕内特（HenryStennett）博士说："我们知道，CAR-T细胞疗法等免疫疗法多年来取得了巨大成功，但并非对所有患者都有效，我们需要继续努力找出原因。像这样的研究对于让我们更接近让免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378331.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378331.htm

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病不同类型的干细胞，包括造血干细胞（发育成血细胞）、间充质干细胞（制造和修复软骨、骨骼和骨髓脂肪）和诱导多能干细胞，已被用于临床试验和医学治疗。芝加哥安-罗伯特-卢瑞儿童医院（AnnandRobertH.LurieChildren'sHospitalofChicago）的研究人员在一项新研究中，从废弃的心脏组织中提取了新生儿间充质干细胞（nMSCs），并将其用作治疗肠炎的新型疗法。该研究的通讯作者阿伦-夏尔马（ArunSharma）说："新生儿心源性间充质干细胞已被用于修复受伤心脏的临床试验，但这是首次在炎症性肠道疾病模型中研究这些有效细胞。我们的研究结果令人鼓舞，无疑为治疗慢性炎症性肠病提供了一个新平台。"先前的研究表明，从一个人身上提取的间充质干细胞（MSCs）用于另一个人（异体干细胞）是治疗某些免疫疾病的安全、有效的方法。但研究也表明，从老年患者身上提取的间充质干细胞与从年轻人身上提取的细胞相比，分化能力较弱。因此，研究人员使用了新生儿细胞或从出生后四周内的新生儿身上提取的细胞。在对患有先天性心脏病的新生儿进行心脏手术时，胸腺（位于心脏前上方并制造白细胞的器官）的一部分会被切除并丢弃，被丢弃的组织是间充质干细胞的良好来源。在目前的研究中，研究人员将这些源自心脏的nMSCs直接注射到小鼠小肠中类似克罗恩病的炎症病灶中。他们发现，注射后病灶炎症明显减轻，并促进了肠粘膜的伤口愈合。克罗恩病等慢性炎症性肠病通常采用皮质类固醇抗炎药、抗微生物药、免疫抑制剂和抗体疗法等综合疗法进行治疗。然而，联合用药会产生副作用，有些患者还会产生抗药性。研究人员说，他们的新疗法可以从侧面解决这些问题。由于nMSCs是直接注入肠道的，因此目前的治疗需要手术。研究人员的下一步工作是开发一种通过静脉注射干细胞的方法。在这种治疗方法进入临床试验之前，还需要进行更多的动物实验。夏尔马说："最终，我们的目标是在克罗恩病的症状和体征出现之前，利用这种细胞类型进行治疗，同时也作为一种预防措施。我们还可能将这种方法应用于其他炎症性疾病。潜力是巨大的，我们很高兴能继续前进。"这项研究发表在《先进治疗学》（AdvancedTherapeutics）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374025.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374025.htm

"开创性 "的研究基因编辑免疫细胞以针对癌症

"开创性"的研究基因编辑免疫细胞以针对癌症这项研究被一位研究报告的合著者描述为"有史以来在临床上尝试的最复杂的疗法"，它首次将几种不同的尖端技术结合起来。这个过程首先从每个病人身上提取血液和肿瘤样本，目的是找出肿瘤所特有的DNA突变。一旦分离出癌症突变，研究人员就会使用新的算法来确定哪些特定的突变最有可能引发免疫T细胞的有效反应。然后每个病人提供更多的血液样本，从中研究免疫T细胞，以找到具有受体的特定细胞，这些受体最能针对所需的癌症突变目标。在一个平均需要至少六个月的复杂实验室工作的过程中，研究人员为每位患者确定了三种癌症特异性T细胞受体。然后，研究人员使用CRISPR基因编辑技术，对每位患者现有的T细胞进行改造，使其携带这些特定受体。这个最初的第一期安全试验招募了16名患者。只有两名患者在随后输注CRISPR编辑的T细胞时出现了不良反应，这两个案例的处理都没有大的问题。该试验主要被设计为剂量递增练习，以评估治疗的安全性。尽管如此，研究人员确实注意到16名参与者中的5人均表现出了肿瘤生长的减缓。该研究的共同作者AntoniRibas在接受《自然》杂志采访时说，试验中使用的剂量非常低，因此他相信随着技术的优化，疗效将在未来得到改善。"这项研究证明了分离和克隆识别癌细胞突变的多种免疫细胞受体的可行性，利用单步非病毒精确基因组编辑同时敲除内源性免疫受体和敲入重定向的免疫受体。"Ribas说："以临床等级制造CRISPR工程T细胞，输注多达三种基因编辑的免疫细胞产品的安全性，以及基因编辑的免疫细胞对患者肿瘤的交通能力。"他总结了这一研究捆绑在一起的各种非凡的创新。与该研究无关的专家将该研究描述为"开创性"、"非凡"和"重要"。尽管临床反应有限，该研究是一个强大的概念证明，展示了一个潜在的未来，即免疫细胞可以通过基因改造来针对每个病人的特定癌症。伦敦癌症研究所的AsteroKlampatsa称这项研究提出的方法是"复杂的"和"令人鼓舞的"。但是Klampatsa确实指出了这种复杂的个性化疗法所面临的一个重大障碍--它不便宜也不容易生产。Klampatsa说："......开发这种疗法所需的时间、劳动和费用是巨大的，而且有风险。观察这种疗法是否会被应用于更大的试验，在那里疗效，但也可以进一步测试实验方案，这将是很有趣的。"早在2020年研究人员就证明了将CRISPR编辑的免疫T细胞传递给一小批癌症患者的安全性。之前的研究对免疫细胞进行了通用的编辑，旨在提高它们针对肿瘤的能力。这项新的研究将这项工作推向了一个更加个性化的方向，证明了T细胞如何能够被设计成以病人的特定癌症为中心。但考虑到每位患者的定制T细胞疗法需要近六个月的时间，要将其转化为一种可扩展的治疗方法，还有大量的工作要做。负责开发该疗法的PACTPharma公司的首席科学官StefanieMandl相信，这一过程可以变得更加高效。Mandl在接受《时代》杂志采访时说，还有一个潜在的中间地带，即不同癌症之间普遍共享的一些T细胞受体靶点可能会导致一种半定制的治疗，而不是专门为每一位患者量身定制。Mandl补充说："我们需要改善周转时间，提高整个过程的效率，而这是可以做到的。"这项新研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332705.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332705.htm