MIT工程人员开发出基因编辑mRNA纳米颗粒以对抗肺部疾病

MIT工程人员开发出基因编辑mRNA纳米颗粒以对抗肺部疾病研究人员正在努力将纳米粒子气溶胶化以便吸入，并计划在囊性纤维化和其他肺部疾病的小鼠模型中测试这些粒子。麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的工程师们设计了一种新型的纳米粒子，它可以被注射到肺部，在那里它可以传递编码有用蛋白质的信使RNA。研究人员说，随着进一步的发展，这些颗粒可以为囊性纤维化和其他肺部疾病提供一种可吸入的治疗。"这是第一次在小鼠身上证明了RNA的高效输送到肺部。"麻省理工学院化学工程系教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所（IMES）成员丹尼尔-安德森说："我们希望它可以用来治疗或修复一系列遗传疾病，包括囊性纤维化。"在一项针对小鼠的研究中，安德森和他的同事使用颗粒来传递编码CRISPR/Cas9基因编辑所需机器的mRNA。这可能为设计能够剪除和替换致病基因的治疗性纳米粒子打开了大门。这项研究于2023年3月30日发表在《自然-生物技术》杂志上，其资深作者是安德森、麻省理工学院大卫-H-科赫研究所教授罗伯特-朗格和麻省理工学院RNA治疗研究所副教授薛文。前麻省理工学院博士后、现为多伦多大学助理教授的BowenLi；麻省理工学院博士后RajithSinghManan；以及UMass医学院的博士后Shun-QingLiang是论文的主要作者。瞄准肺部信使RNA在治疗由错误基因引起的各种疾病方面具有巨大潜力。迄今为止，其部署的一个障碍是难以将其输送到身体的正确部位，而没有脱靶效应。注射的纳米粒子经常在肝脏中积聚，因此评估潜在mRNA治疗肝脏疾病的几项临床试验目前正在进行中。基于RNA的COVID-19疫苗，直接注射到肌肉组织中也已被证明是有效的。在许多这样的情况下，mRNA被封装在脂质纳米粒子中--一种脂肪球，保护mRNA不被过早分解并帮助它进入目标细胞。几年前，安德森的实验室着手设计能够更好地转染构成肺部大部分内衬的上皮细胞的颗粒。2019年，他的实验室创造了能够将编码生物发光蛋白的mRNA传递给肺部细胞的纳米粒子。这些颗粒是由聚合物而不是脂质制成的，这使得它们更容易气溶胶化，以便吸入肺部。然而，在这些颗粒上还需要做更多的工作，以增加它们的效力并最大限度地发挥其作用。在他们的新研究中，研究人员着手开发可以针对肺部的脂质纳米颗粒。这些颗粒由包含两部分的分子组成：一个带正电的头组和一个长的脂质尾巴。头组的正电荷有助于颗粒与带负电荷的mRNA相互作用，它也有助于mRNA在进入细胞后从吞噬颗粒的细胞结构中逃脱。同时，脂质尾部结构有助于颗粒通过细胞膜。研究人员为脂质尾巴提出了10种不同的化学结构，同时还有72种不同的头组。通过在小鼠身上筛选这些结构的不同组合，研究人员能够确定那些最有可能到达肺部的结构。高效传递在对小鼠的进一步测试中，研究人员表明，他们可以使用这些颗粒来传递编码CRISPR/Cas9组件的mRNA，这些组件旨在将基因编码的停止信号切断到动物的肺部细胞。当该停止信号被移除时，一种荧光蛋白的基因就会开启。测量这种荧光信号使研究人员能够确定成功表达mRNA的细胞的百分比。研究人员发现，在一剂mRNA之后，大约40%的肺上皮细胞被转染了。两次剂量使该水平达到50%以上，三次剂量则达到60%。治疗肺部疾病的最重要目标是两种类型的上皮细胞，称为俱乐部细胞和纤毛细胞，其中每一种的转染率约为15%。"这意味着我们能够编辑的细胞确实是对肺部疾病感兴趣的细胞，"BowenLi说。"这种脂质能够使我们将mRNA输送到肺部，比迄今为止报道的任何其他输送系统都要有效得多"。新颗粒还能快速分解，使它们在几天内从肺部清除，并减少炎症的风险。如果需要重复用药，这些颗粒还可以多次投递给同一病人。这使它们比另一种传递mRNA的方法更具优势，后者使用无害的腺病毒的改良版。这些病毒在传递RNA方面非常有效，但不能重复给药，因为它们会在宿主体内诱发免疫反应。特拉维夫大学精确纳米医学实验室主任丹-佩尔（DanPeer）说："这项成就为各种肺部疾病的治疗性肺部基因传递应用铺平了道路，他没有参与这项研究。与传统的疫苗和疗法相比，这个平台拥有几个优势，包括它是无细胞的，能够快速制造，并且具有高度的通用性和良好的安全性。"为了在这项研究中提供颗粒，研究人员使用了一种叫做气管内灌注的方法，这种方法经常被用来作为向肺部提供药物的模型。他们现在正在努力使他们的纳米粒子更加稳定，因此它们可以被气溶胶化，并使用雾化器吸入。研究人员还计划测试这些颗粒，以便在该疾病的小鼠模型中传递mRNA，从而纠正在导致囊性纤维化的基因中发现的遗传变异。他们还希望开发其他肺部疾病的治疗方法，如特发性肺纤维化，以及可以直接传递到肺部的mRNA疫苗。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352441.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352441.htm

经设计的益生菌帮助小鼠摆脱酒精的困扰

经设计的益生菌帮助小鼠摆脱酒精的困扰当人类摄入酒精时，一种被称为酒精脱氢酶（ADH）的酶被招募来帮助代谢它。(有趣的是，ADH最近也被证明是一种可能的抗衰老物质，但我们离题了）。虽然ADH在其工作中相当有效，但研究表明其表亲ADH1B甚至更好。在波利尼西亚和东亚人口中容易发现，它在酒精代谢方面比普通ADH有效100倍。利用这种形式的酶，中国科学院动物研究所的一个研究小组想出了一种简单和无害的方法来分配它。他们对乳酸菌进行了基因改造，使其在摄入后分泌ADH1B。然后他们把它封装起来，以确保它能在消化道的恶劣环境中存活下来，给一些小鼠服用，并让它们喝下酒。没有接受益生菌的小鼠开始醉倒，这一点可以从以下事实中得到证明：当研究人员在饮酒一小时后让它们仰卧时，它们无法翻身。但是对于吃了药的小鼠来说，一半的小鼠在一小时后可以翻身，四分之一的小鼠根本就没有失去翻身的能力。此外，两小时后，未接受治疗的小鼠血液中的酒精含量仍在攀升，而服用益生菌的小鼠，血液中的酒精含量开始下降。如果这种治疗方法被证明对人类是安全的--这是研究人员的下一个调查方向--类似的表达酶的益生菌可能能够帮助我们更快速地代谢酒精，并可能使我们免受过度消费带来的可怕的宿醉。考虑到饮酒已经与从癌症到加速衰老到脑萎缩等各种因素有关，任何能够帮助我们更好地代谢酒精的东西都将是一个受欢迎的发展。沿着这些思路，目前的研究还显示，接受治疗的小鼠在其肝脏中聚集的脂质和甘油三酯也较少，这意味着该药片可以帮助减轻酒精对该器官造成的一些损害。"我们相信，基因工程益生菌将为肝脏疾病的治疗提供新的思路，"研究的共同作者孟冬博士说，"我们对重组益生菌在急性酒精诱导的肝脏和肠道损伤中的改善感到兴奋。"这项研究已经发表在《微生物学光谱》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354235.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354235.htm

免疫调节纳米颗粒被发现可长时间有效预防小鼠的关节炎

免疫调节纳米颗粒被发现可长时间有效预防小鼠的关节炎免疫系统是身体对抗疾病的第一道最强的防线，但它有时会变得有点"过度热心"以开始攻击健康细胞和组织。这可能引发一系列的自身免疫性疾病，可以用抑制免疫系统的药物来治疗。但当然，这也会导致其他并发症，如传染病的风险增加。在这项新的研究中，斯克里普斯团队研究了一种技术，该技术只关闭导致自身免疫问题的免疫细胞，而让其他免疫细胞履行其重要职责，抵御真正的健康威胁。一些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，是由体内的单一蛋白质引发的，被称为"自我抗原"，而这些是研究的重点。B细胞对特定的抗原--通常是外来抗原，但在自身免疫性疾病的情况下也是自我抗原--产生抗体。如果它们遇到它们所针对的抗原与另一种与称为CD22的受体结合的分子同时出现，它们可以有效地被关闭。因此，斯克里普斯团队设计了同时含有抗原和CD22结合分子的纳米粒子。这些纳米颗粒还含有雷帕霉素，这是一种刺激调节性T细胞（Tregs）产生的药物，顾名思义，它可以抑制可能会变坏的其他免疫细胞。所有这些成分加在一起有助于纳米粒子对抗来自特定B和T细胞的自身免疫反应，而不需要完全关闭免疫系统。该团队在小鼠身上测试了纳米粒子疗法。首先，他们证明它能够阻止动物的免疫系统对一种叫做卵清蛋白的蛋白质发动攻击，这种蛋白通常会引发强烈的反应。然后，他们对一种自身免疫性疾病进行了测试，小鼠通过攻击一种叫做GPI的自我抗原而被设计成容易患关节炎。研究人员在小鼠三周大时就用纳米粒子治疗，让它们的免疫系统容忍GPI。结果显示，该疗法大大推迟了关节炎的发病时间，通常在没有治疗的情况下，关节炎的症状会在几周后开始出现。更令人鼓舞的是，三分之一接受治疗的小鼠在实验结束300天后仍然没有显示出关节炎的迹象，这已经是小鼠寿命的很大一部分。更仔细的检查显示，这种治疗方案正在如愿发挥作用。小鼠大大减少了抗GPI抗体的产生，体内还拥有更多的调节性T细胞(Treg)群。该研究的资深作者JamesPaulson说："在这个早期示范中，我们能够'治愈'这些动物中的三分之一，而且我认为有可能将我们的纳米粒子与其他免疫调节剂治疗相结合，使其更加有效。所以这将是我们的下一步--以及展示我们的技术对其他由对自我抗原的不需要的免疫反应引起的自身免疫性疾病。"这项研究发表在ACSNano杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334385.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334385.htm

潜在益生菌治疗方法可减少酒精吸收 延长耐受性并缩短恢复时间

潜在益生菌治疗方法可减少酒精吸收延长耐受性并缩短恢复时间在本周发表在《微生物学光谱》上的一项研究中，科学家们概述了他们的方法并分享了他们在小鼠身上的实验结果。该疗法降低了酒精吸收，延长了酒精耐受性，并加速了酒精暴露后的恢复时间。尽管还没有进行人体试验，但研究人员推测，这种益生菌可以提供一种新的方法，最大限度地减少与酒精有关的健康问题和一般的肝脏问题。参与这项研究的中国科学院动物研究所的孟冬博士指出，临床应用可能超出了与酒精有关的情况。她说："我们相信，基因工程益生菌将为治疗肝脏疾病提供新的思路。"人体主要使用一种叫做酒精脱氢酶（或ADH）的酶的形式来代谢酒精。但有些变体比其他变体更有效：一些研究发现，主要在东亚和波利尼西亚人口中发现的一种名为ADH1B的形式，比其他变体的活性高100倍。以前对小鼠的研究表明，经过基因工程设计以表达ADH1B的病毒载体可以加速酒精的分解，但这种方法还没有被证明对人类是安全的。在这些研究结果的激励下，孟冬和她的同事们寻找一种更安全的传递方法，重点是益生菌乳酸菌，一种经常用于发酵的细菌。他们使用分子克隆技术将人类ADH1B的基因引入一个细菌质粒，然后将其引入一株乳酸菌。实验室测试证实，该益生菌分泌了这种酶。研究人员对益生菌进行了封装，以确保它能在胃酸作用下存活，然后在3组5只小鼠身上进行测试，每组都暴露在不同程度的酒精中。未经处理的小鼠在接触酒精20分钟后出现了醉酒的迹象。 例如，当小鼠被放置在他们的背上时，他们无法重新站起来。但是在接受表达人类ADH1B的益生菌的小组中，一半的小鼠在接触酒精一小时后仍然能够翻身。有四分之一的小鼠从未失去翻身的能力。进一步的测试显示，在接触酒精2小时后，对照组的血液酒精水平继续上升，而经过益生菌治疗的小鼠的血液酒精水平已经开始下降。此外，研究人员发现，接受治疗的小鼠肝脏中的脂质和甘油三酯水平较低，这表明益生菌可以减轻酒精对该器官的相关损害。下一步是调查修改后的益生菌的潜在治疗效果是否延伸至人类，研究人员表示对重组益生菌在急性酒精引起的肝脏和肠道损伤中的改善感到兴奋。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355019.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355019.htm

新型纳米颗粒可在肺部进行基因编辑

新型纳米颗粒可在肺部进行基因编辑麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的工程师们设计了一种新型纳米颗粒，可用于肺部，在那里它可以传递编码有用蛋白质的信使RNA（mRNA）。研究人员表示，这是首次证明RNA在小鼠肺部高效递送。希望它可用来治疗或修复一系列遗传疾病，包括囊性纤维化，该研究3月30日发表在《自然・生物技术》上。投稿：@ZaiHuabot频道：@TestFlightCN

实验性抗肥胖药物成功实现减少小鼠的炎症性肠病（IBD）

实验性抗肥胖药物成功实现减少小鼠的炎症性肠病（IBD）索尔克基因表达实验室的罗纳德-埃文斯(RonaldEvans)早在2015年就与同事合作，开发了一种专门用于激活肠道内FXR的药物。其想法是，如果FXR可以在没有进食的情况下在肠道中被触发，那么身体就可以被诱使加强其脂肪燃烧的过程。这种被称为非沙拉明（fexaramine）的药物在诱导肥胖小鼠减肥方面有惊人的效果。到目前为止，这种药物还没有在人类身上进行测试。埃文斯和索尔克的同事们的这项最新研究着眼于FXR在调节肠道炎症方面发挥的作用。所测试的假设是基于FXR的激活可以帮助抑制在进食过程中发生的炎症过程的想法。因此，推测非沙拉明可能会减少肠道炎症是合理的。这项新研究的共同通讯作者迈克尔-唐斯（MichaelDownes）说："每次你吃东西，当你的肠道细胞遇到新的分子时，你就会在你的肠道中引起少量的炎症。FXR确保炎症在正常进食期间得到控制"。研究人员使用被称为FexD的非沙拉明的更新版本，发现IBD小鼠模型的肠道炎症可以得到有效治疗。这种药物既能在炎症出现之前作为预防剂发挥作用，也能在炎症出现后作为治疗剂。这项新研究的资深作者埃文斯说："萨尔克开发的药物FexD提供了一种新的方法来恢复消化系统的平衡和治疗目前非常难以控制的炎症性疾病。"现在是研究的早期阶段，在进行人体试验之前还需要更多的工作。研究人员建议该药物可以在人体中进行安全和疗效优化，然后可以开始人体试验。这项新研究发表在PNAS上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335103.htm