粪便移植疗法可能提高黑色素瘤治疗的成功率

粪便移植疗法可能提高黑色素瘤治疗的成功率黑色素瘤肿瘤的图像这张题为"指纹的神话"的图像描述了一个对FMT加免疫疗法有反应的患者的黑色素瘤肿瘤样本，使用Hyperion平台上的CyTOF-IMC（飞行时间成像质量细胞仪）进行成像。黑色素瘤是皮肤癌的一种类型。对于晚期（第四阶段）的黑色素瘤患者--它已经从开始的地方扩散到身体的另一个部位--常用的治疗方法是检查点抑制剂免疫疗法，它阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。不幸的是，在接受单一检查点抑制剂的患者中，有近一半的人对治疗产生了抗性。一项涉及加拿大三家机构--劳森健康研究所、蒙特利尔大学医院中心和犹太综合医院--的1期临床试验测试了用粪便移植补充免疫疗法是否安全，以及它如何影响晚期黑色素瘤患者对免疫疗法治疗的反应。该研究的共同作者之一JohnLenehan说："在这项研究中，我们旨在通过粪便移植改善黑色素瘤患者的微生物组健康，从而改善他们对免疫疗法的反应。"粪便移植胶囊研究科学家SeemaNairParvathy博士在安大略省伦敦的一个实验室准备粪便移植胶囊。第一阶段试验是在人类身上测试新疗法的第一步。它们基本上是为了确保病人的安全和测试副作用。在这里，研究人员招募了20名黑色素瘤患者，在他们开始接受检查点抑制剂的免疫治疗前一周，给他们口服约40粒粪便移植胶囊。19名（95%）参与者为第四期黑色素瘤，包括三名脑转移。关于安全性，即该试验的主要关注点，8名患者（40%）经历了FMT的低度不良反应，如腹泻、胀气和腹部不适，但所有患者都完成了FMT治疗。五名（25%）患者因免疫疗法出现了不良事件，导致治疗中止。研究人员得出结论，这种联合疗法是安全的。该试验的第二个目的是评估FMT与免疫疗法相结合的临床疗效。在这方面，研究人员发现65%的患者有"客观反应"，这是根据实体瘤反应评估标准（RECIST）确定的。在这些患者中，20%获得了完全反应（所有目标病灶消失），45%获得了部分反应（目标病灶直径至少减少30%）。该研究的共同作者之一WilsonMiller说："这些令人兴奋的结果增加了一个迅速增长的出版物清单，表明针对微生物组可能为我们的癌症患者使用免疫疗法提供一个重大进展。"研究人员还发现，患者的微生物组的多样性增加了，而且随着时间的推移，无论他们对免疫疗法的临床反应如何，都能保持这种多样性。他们说他们的研究结果有可能改变我们对治疗癌症的看法。该研究的主要作者BertrandRouty说："我们在用免疫疗法治疗黑色素瘤方面已经达到了一个高原，但是微生物组有可能成为一个范式的转变。"这项研究发表在《自然医学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370005.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370005.htm

光线疗法可以缓解癌症患者遇到的副作用

光线疗法可以缓解癌症患者遇到的副作用"共价键有点像融化两块塑料并将它们融合在一起，"阿联酋大学化学学院的AmitSachdeva博士解释说，他是这项研究的主要科学家。"这意味着药物分子可以永久地固定在肿瘤上。"虽然目前的单克隆抗体治疗通常比化疗中使用的细胞杀伤性药物引起的副作用更少，但常见的抱怨包括嗜睡、头痛、恶心、头晕和发冷。Sachdeva博士说："目前医学界已经开发了几种抗体和抗体片段，但它们仍然会引起严重的副作用，因为抗体目标也存在于健康细胞上。这意味着它们会引起包括脱发、感觉疲惫和生病在内的副作用，而且它们还使患者感染的风险增加。"新的治疗方法是将LED灯放置在肿瘤附近，当打开时，激活生物治疗药物，然后与癌细胞结合。这些灯可以在皮肤癌的表面使用，或通过手术植入肿瘤部位。这将使癌症治疗更加有效和有针对性，因为这意味着只有肿瘤附近的分子会被激活，而不会影响其他细胞。有可能减少患者的副作用，也会改善抗体在体内的停留时间。虽然研究人员指出，这不会是对某些疾病变体的有效治疗，如血癌或白血病，但Sachdeva博士希望，如果他们的工作顺利通过下一阶段的进展，这种疗法可以在十年内用于患者。Sachdeva博士说："我们希望我们的工作将导致开发出一类新的高度针对性的光反应性生物治疗剂。"该团队的工作发表在《自然-化学生物学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345341.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345341.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

科学家完成对癌症患者进行粪便移植治疗的突破性试验

科学家完成对癌症患者进行粪便移植治疗的突破性试验QIMRBerghofer医学研究所的临床科学家、布里斯班皇家妇女医院的医生AndreaHenden博士说："骨髓移植可能是一把双刃剑。它拯救了患有侵袭性血癌的人的生命，但又可能因导致GVHD而夺走他们的生命，这令人心碎。"对于肠道发生GVHD的患者，传统的治疗方法无法奏效。Henden说："肠道内的GVHD特别难治疗，患者经常长期住院，他们要依赖医院护理和密集的免疫抑制药物。传统的免疫抑制类固醇药物治疗在所有GVHD患者中的一半都没有效果。"研究表明，肠道的微生物组，或称微生物群对保持良好的健康至关重要。微生物群是健康肠道中共存的数万亿微生物的集合，它刺激免疫系统，保护人们免受病原体入侵，分解潜在的有毒食物，并创造某些维生素和氨基酸。粪便微生物群移植（FMT）的目的是通过使用健康人的粪便细菌和其他微生物重新填充不健康的人的微生物群，使肠道恢复健康。与献血者一样，微生物群捐赠者要经过严格的筛选。粪便捐献者在使用前会在治疗商品管理局（TGA）批准的设施中进行处理和测试，FMT已经被证明在治疗肠道感染方面取得了巨大成功。Henden说："新兴科学表明，微生物组对健康的影响远远超过人们以前的想象。我们已经知道，FMT可以改变生活，在治疗另一种肠道感染--复发性艰难梭菌时，成功率达到90%"。现在，FMT将首次在澳大利亚对诊断为GVHD的血癌幸存者进行试验。由Henden领导的这项试验将在未来一年内涉及10名患者，然后进行更大规模的试验。希望这项突破性的临床试验将导致发现一种负责改善GVHD的特定微生物，目的是在未来为患者提供一种更简单、有针对性的治疗。"FMT是一种真正令人兴奋的新方法，可以拯救生命，"Henden说。"如果我们能在这些病人身上恢复健康的肠道微生物组，我们就有可能影响肠道的免疫功能，并以更安全的方式治疗GVHD，保留病人的免疫力。"该试验还有可能揭示出对克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病的更有效的治疗方法，这些疾病与GVHD具有相似的特征。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1351987.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1351987.htm

"光激活"癌症治疗方法取得重大突破

"光激活"癌症治疗方法取得重大突破这些新的治疗方法将具有高度的针对性，比目前最先进的癌症免疫疗法更有效。今天发表的新研究揭示了这个创新想法背后的科学。它显示了UEA团队如何设计了抗体片段--它们不仅与目标"融合"，而且还被光激活。这意味着在未来，免疫疗法可以被设计成比以往更精确地攻击肿瘤。这项研究的主要科学家，来自UEA化学学院的AmitSachdeva博士说："目前的癌症治疗方法，如化疗，可以杀死癌细胞，但它们也会损害你体内的健康细胞，如血液和皮肤细胞。"这意味着它们会引起副作用，包括脱发、感觉疲惫和生病，而且它们还使病人感染的风险增加。因此，有一个非常大的动力来创造新的治疗方法，这些治疗方法更有针对性，没有这些不必要的副作用。我们已经开发出了若干抗体和抗体片段来治疗癌症。这些抗体比化疗中使用的细胞毒性药物的选择性要高得多，但它们仍然会引起严重的副作用，因为抗体的目标也存在于健康细胞上。"UEA团队已经设计出了首批抗体片段之一，在特定波长的紫外线照射下，与目标结合，并形成共价键。Sachdeva博士说："共价键有点像融化两块塑料并将它们融合在一起。它意味着药物分子可以被永久地固定在肿瘤上。我们希望我们的工作将导致开发一类新的高度针对性的光反应性生物治疗剂。这将意味着抗体可以在肿瘤部位被激活，并在光激活后共价地粘附在其目标上。换句话说，可以通过光照激活抗体来攻击肿瘤细胞--在皮肤癌的情况下，可以直接照射到皮肤上，或者使用小型LED灯，可以植入体内的肿瘤部位。这将使癌症治疗更加有效和有针对性，因为它意味着只有肿瘤附近的分子会被激活，而不会影响其他细胞。有可能减少患者的副作用，也会改善抗体在体内的停留时间。这对像皮肤癌这样的癌症或有实体瘤的地方是有效的--但对像白血病这样的血癌则无效。"如果没有全球其他几个研究小组的开创性工作，这些抗体片段的开发是不可能的，他们开发并优化了将非天然氨基酸定点纳入活细胞中表达的蛋白质的方法。我们采用了其中一些方法，将独特的光敏氨基酸定点安装到抗体片段中"。如果研究人员在接下来的工作中取得成功，他们希望在5到10年内看到"下一代"光激活的免疫疗法被用于治疗癌症患者。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350819.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350819.htm

癌症病魔遭遇“双重麻烦”：双效免疫疗法迎来突破

癌症病魔遭遇“双重麻烦”：双效免疫疗法迎来突破被称为PD-1抑制剂的癌症免疫疗法药物被广泛用于刺激免疫系统抗击癌症，但许多患者要么对这些药物没有反应，要么产生了抗药性。正在早期临床试验中测试的一种新型小分子候选药物旨在改善患者对免疫疗法的反应。科学家们今天（10月4日）发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究表明，这种小分子药物通过两种不同的机制来减缓肿瘤生长并提高实验动物的存活率。麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（BroadInstituteofMITandHarvard）肿瘤免疫疗法发现引擎（TIDE）、艾伯维公司（AbbVie）和卡里科生命科学公司（CalicoLifeSciences）的研究人员报告说，这种分子同时使肿瘤对免疫攻击更加敏感，并提高免疫细胞的活性，从而在小鼠体内对抗肿瘤。机理与发现这种分子通过阻断PTPN2和PTPN1蛋白起作用，这两种蛋白通常会关闭细胞感知激活免疫细胞信号的能力。研究人员发现，通过抑制PTPN2/N1，该分子能使称为T细胞和NK细胞的免疫细胞更有效地杀死肿瘤细胞，同时也使肿瘤细胞更容易受到攻击。阻断PTPN2/N1还有助于减少T细胞衰竭，T细胞衰竭是T细胞功能紊乱的一种类型，被认为是某些癌症免疫疗法耐药性的根源。与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法相比，这种分子的双重作用机制--同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞--是独一无二的，研究人员认为这可以解释为什么这种分子在动物模型中如此有效，甚至可能不需要与抗PD-1疗法等其他药物联合使用。艾伯维和Calico在2017年发现了这种名为ABBV-CLS-484的分子，此前，布罗德大学的泰达研究人员发现PTPN2基因是一种很有前景的癌症免疫疗法靶点。目前，艾伯维和Calico正在对该分子和另一种同样由艾伯维和Calico开发的相关分子进行1期临床试验。专家评论罗伯特-曼古索（RobertManguso）说："这是评估免疫反应如何发挥作用的一个前所未有的机会，在临床研究中进一步探索这一信号通路的能力确实非常重要"。他是这项研究的共同第一作者、布罗德大学的副教授、麻省总医院癌症研究中心和哈佛医学院的助理教授。曼古索和凯瑟琳-耶茨（KathleenYates）在布罗德大学共同领导着TIDE项目，该项目利用CRISPR筛选和其他工具在动物身上系统地发现PTPN2等基因，癌症利用这些基因逃避免疫疗法。TIDE的高级研究科学家HakimehEbrahimi-Nik和艾伯维公司的高级首席研究科学家ChristinaBaumgartner是这项研究的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯维的研究员JenniferFrost和艾伯维全球药物化学副总裁PhilipKym也与Calico的科学家合作共同领导了这项研究。"我们从2017年发现一个靶点，到2020年开始在患者身上测试药物，这仍然让我有点目瞪口呆，"耶茨说。"利用这些合作关系、资源、CRISPR等技术以及艾伯维的药物化学的能力--这一切因素的汇聚，感觉就像一个快进键。""发现一种有可能改变人们生活的机制是药物发现科学家最令人兴奋和最有价值的部分之一，"鲍姆加特纳说。"我们每天都带着紧迫感和奉献精神工作，因为我们知道病人正在等待着我们。通过与我们在Calico和Broad的合作伙伴合作，我们能够快速发现、表征和开发这些创新分子。""确定针对磷酸酶类药物活性位点的口服生物可用性小分子疗法是一项重大挑战。事实上，制药行业以前针对活性位点磷酸酶抑制剂的工作并不成功，因此普遍认为这是一类'不可药用'的靶点，"Kym补充说。"因此，看到联合发现团队的合作工作成功地推出了这个一流的临床候选药物，我们感到非常兴奋。""Calico公司、布罗德研究所和艾伯维公司三方的合作表明，学术界的最佳特点与工业界的最佳特点相结合，能够加速科学进步--在这种情况下，将早期生物学和靶点发现转化为临床化合物，这是已知的第一种活性位点磷酸酶抑制剂，"Calico公司肿瘤学新靶点开发主管、合著者MarciaPaddock说。控制癌症2017年，在一项后来成为TIDE基础的实验中，Manguso和包括W.NicholasHaining（当时在Dana-Farber癌症研究所工作，现就职于ArsenalBio）在内的研究人员系统地梳理了小鼠体内近2400个癌症基因，寻找那些能使黑色素瘤肿瘤对PD-1抑制剂治疗更敏感或不敏感的基因。他们锁定了PTPN2基因，发现删除该基因会使肿瘤细胞对抗PD-1疗法更加敏感。不过，Manguso和Yates还有另一个充满希望的理由：PTPN2在T细胞中高度表达，之前的研究表明，删除它有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2和一个密切相关的基因PTPN1都编码磷酸酶，它们能抑制一种名为JAK-STAT的重要免疫途径中的信号转导。然而，由于这些磷酸酶带有很强的电荷，制药公司一直在努力制造能与磷酸酶活性位点结合的抑制剂。这意味着与它们结合的药物也必须带强电荷，使它们难以穿过细胞膜进入细胞。Manguso说："文献中有证据表明这将是非常困难的，但艾伯维以一种非常无畏的方式解决了这个问题。这种乐观的文化对项目的最终成功非常重要。"艾伯维的科学家们成功地设计出了一种小分子，它能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合。与未接受治疗的动物相比，接受该分子治疗的动物肿瘤生长速度更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484与其他许多新兴免疫疗法不同，可能会自行发挥作用。研究小组还发现，同时使用该分子和一种抗PD-1药物治疗的小鼠显示出更大的益处，这表明该分子可能会与其他免疫疗法联合用于患者。详细的作用机制在布罗德大学的易卜拉希米-尼克和艾伯维公司的鲍姆加特纳的领导下，研究人员与Calico公司的科学家们一起发现了该药物的作用机制，这或许可以解释为什么该药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1会使细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，也会使抗癌的NK和T细胞在动物肿瘤和人体血液样本中更加活跃。此外，ABBV-CLS-484似乎还能减少T细胞的衰竭。用这种分子处理过的T细胞能保持功能和分裂，有助于控制癌症的生长，即使是在T细胞通常难以发挥作用的情况下，如免疫细胞浸润不明显或已扩散到身体其他部位的肿瘤中。研究人员发现，ABBV-CLS-484会导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，在其他免疫疗法（包括抗PD-1药物）中还没有观察到这种对T细胞的强烈影响。她说："当我们用我们的抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中的特定CD8+T细胞群更加活跃--它们更有效、更增殖、更少衰竭。我们对此印象深刻。"泰达研究人员目前正与来自艾伯维、Calico和其他团队的科学家合作，设计新一阶段的临床试验，并确定患者对ABBV-CLS-484反应的标志物。Yates说："消除对这些T细胞中JAK-STAT信号传导的抑制，使它们成为极其有效的前线战士，同时也大大减少了T细胞的衰竭。据我们所知，以前还没有人用小分子免疫疗法观察到这种情况。我们非常期待了解这将如何改善患者的反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388053.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388053.htm